《辐射3》叙述2077年中国与美国爆发了一场核子大战，遭受强大核武攻击后的世界化为一片废墟，大部分的人类都在这场浩劫中死亡，少数遭受辐射污染的幸存者则是变成变种人，只有极少数预先进入地下避难所避难的人们得以正常存活下来。时间来到2277年，玩家将扮演美国首府华盛顿特区101号避难所居民，母亲在自己出生时难产身亡，相依为命的父亲某日因不明原因失踪。为了找寻父亲，主角踏出避难所的闸门，来到浩劫后的荒芜世界展开冒险。
避难所101-被誉为废墟中的珠宝。在200年里，避难所101一直忠诚地侍候着华盛顿与其郊外的幸存居民，现在的废墟首都。虽然2077年的全球原子战争留给美国的只有废墟，但是Vault101上的居民很享受逃脱外部世界压力的自由生活。巨大昆虫，袭击者，奴隶贩，还有甚至超级异形全部都无法对抗超级避难所技术工程。然而一个命运的早上，当你醒来时，你会发现你的父亲公然顶撞监察使，没有什么理由离开了提供舒适安全的避难所101。离开你曾经知道的屋子，你从避难所走进了荒芜的废墟太阳底下，来找寻你的父亲，还有真相。